FISIOPATOLOGIA: Branca della medicina che studia tutte le deviazioni rispetto alla norma delle diverse funzioni dell’organismo, le cause che le determinano, i meccanismi con cui si realizzano e il modo in cui l’alterazione di una funzione si manifesta come sintomo o segno. (Dizionario Della Salute).
Eccomi nuovamente a scrivere di Sclerosi Multipla, malattia degenerativa, compagna fedele della vita di chi ne subisce l’attacco.
Principale punto di riferimento per i 68.000 italiani che ne sono affetti è, da circa 40 anni, l’AISM (Associazione Italiana Sclerosi Multipla): che sostiene la ricerca ed è un importante canale di informazione e collegamento tra il modo scientifico e la realtà dei malati. Per tale considerazione anche io cito definizioni e articoli comparsi sul sito AISM.
Definizione di Sclerosi Multipla secondo l’AISM “La sclerosi multipla (SM), o sclerosi a placche, è una malattia a decorso cronico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale.
Nella sclerosi multipla si verificano un danno e una perdita di mielina in più aree (da cui il nome «multipla») del sistema nervoso centrale. Queste aree di perdita di mielina (o «demielinizzazione») sono di grandezza variabile e prendono il nome di placche.
Alla base della SM dunque vi è un processo di demielinizzazione che determina danni o perdita della mielina e la formazione di lesioni (placche) che possono evolvere da una fase infiammatoria iniziale a una fase cronica, in cui assumono caratteristiche simili a cicatrici, da cui deriva il termine «sclerosi».
In breve la SM è (O MEGLIO – ERA) ritenuta un processo di demielinizzazione e niente altro.
Il danno a carico del SNC è rappresentato dalla demielinizzazione che consiste nella scomparsa della mielina, la sostanza fondamentale della guaina che riveste gli assoni delle fibre nervose. Nel SNC, la mielina viene prodotta dagli oligodendrociti e risulta costituita da lamelle lipidiche sovrapposte che formano manicotti interrotti da nodi, i nodi di Ranvier . La mielina è fondamentale nella trasmissione degli impulsi nervosi poiché, attraverso un meccanismo di tipo “saltatorio” da un nodo di Ranvier all’altro, rende la conduzione dello stimolo lungo la fibra nervosa più rapida ed efficace rispetto alle fibre non mielinizzate.
Le aree della sostanza bianca interessate dal processo di rimozione del rivestimento mielinico delle fibre nervose prendono il nome di “placche” di demielinizzazione che rappresentano il substrato anatomo-patologico della SM . Queste lesioni presentano una forma irregolare, più spesso ellissoidale, con l’asse maggiore centrato su una venula ed una distribuzione multifocale.
La perdita di mielina interferisce con la conduzione degli impulsi lungo gli assoni, causando un rallentamento della conduzione nervosa, che si traduce in sintomi clinici come riduzione della forza, della vista, disturbi della sensibilità, e altri. “La velocità di conduzione delle fibre mieliniche varia da pochi millimetri al secondo ad oltre 100 m/s, a differenza delle fibre amieliniche di corrispondente diametro, che conducono gli impulsi a velocità pari a frazioni di metro al secondo. (Domenico Azarnia Tehran) “. Anche se rallentata la conduzione nervosa è conservata, è noto che nel SNC esistono numerose fibre nervose amieliniche (fibre dei nervi cerebro-spinali, quelle del nervo olfattorio e la maggioranza delle fibre simpatiche). Quindi demielinizzazione non equivale a morte assonale.
Gli ammalati di SM, accettato il rallentamento della conduzione nervosa come risultato della perdita di Mielina si affidano a costose cure continuando a sperare.Mi lascia perplessi tuttavia uno studio della Fondazione Cesare Serono http://www.fondazioneserono.org/sclerosi-multipla/ultime-notizie-sclerosi-multipla/sclerosi-multipla-latrofia-cerebrale-progredisce-durante-il-decorso-della-malattia-anche-a-prescindere-dalla-forma-nella-quale-la-malattia-si-presenta/ Già pubblicato nel 2010 nel quale si afferma: ”Sclerosi multipla: L’atrofia cerebrale progredisce durante il decorso della malattia, anche a prescindere dalla forma nella quale la malattia si presenta”.
L’assurda discrepanza tra definizione di SM (sito dell’AISM nel 2014) e la ricerca provoca equivoci sull’effettivo legame tra la demielinizzazione e l’atrofia cerebrale.
Più corretto sarebbe ritenere che degenerazione assonale e demielinizzazione corrono a velocità diverse.
In precedenti articolo pubblicati su Psicolab (sito di ricerca che ringrazio di cuore) ho affrontato il problema della degenerazione assonale indicandolo come punto di partenza dei miei studi.
Da http://www.la-sclerosimultipla.net/dannoassonale.php
L’articolo sostiene che la degenerazione neuronale è presente sin dall’esordio della malattia. La degenerazione assonale e l’atrofia delle fibre nervose sono le condizioni principali della grave e irreversibile disabilità neurologica. Le caratteristiche istopatologiche delle lesioni attive sono demielinizzazione e infiammazione. Numerosi studi hanno dimostrato una correlazione positiva tra il danno assonale e il grado di infiammazione. I mediatori dell’infiammazione, prodotti dalle cellule del sistema immunitario e dalle cellule gliali, provocano un danno ossidativo al DNA mitocondriale, alterando il metabolismo cellulare e quindi la vitalità delle cellule coinvolte. Questo causa una rapida degenerazione degli assoni, ma non della mielina che appare come una guaina vuota e subisce processi degenerativi molto più lenti. Durante il decorso della malattia, il danno assonale si estende anche in assenza di un processo infiammatorio suggerendo che la progressione della SM è sostenuta da altri meccanismi oltre a quelli della demielinizzazione infiammatoria. Il declino irreversibile nella SM arriva quando i meccanismi compensatori del SNC non sono più in grado di riparare il danno.
Già nel 2002, al fine di ridurre l’estensione del danno assonale, prima che diventi una vera e propria perdita assonale, il nostro gruppo di ricerca iniziò a trattare 30 pazienti (già con diagnosi di SM e in cura con farmaci immunomodulatori) con 2 farmaci neuro protettori, entrambi antagonisti del recettore NMDA.
La ricerca va avanti anche in AISM (grazie ai finanziamenti di quanti la sostengono), è dei mesi scorsi un interessante articolo http://www.aism.it/index.aspx?codpage=2013_07_ricerca_recettori_glutammato_sm
Ricerca AISM – FISM Sclerosi multipla: la “doppia vita” dei recettori del glutammato nelle persone con SM recidivante remittente e primariamente progressiva 29/07/2013 da cui traggo analogie e differenze con la mie tesi.
“lo studio co-finanziato da AISM-FISM, ha dimostrato come i recettori del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello, agiscano in modo opposto nelle forme di SM recidivante remittente e nelle forme di SM progressiva. Da un lato questi promuovono la plasticità sinaptica, dall’altro, i processi di degenerazione neuronale.
Grazie all’analisi di specifiche varianti dei geni dei recettori NMDA, gli autori hanno valutato il duplice ruolo di questi recettori in un vasto gruppo di persone con sclerosi multipla (SM). I risultati ottenuti hanno dimostrato che la presenza di una specifica variante genetica sul recettore NMDA determina un effetto opposto nelle diverse forme di SM: una migliore compensazione dei danni cerebrali nella SM recidivante remittente e una maggiore gravità di malattia nella SM primariamente progressiva (SMPP).
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio presente nel cervello, responsabile della trasmissione sinaptica e della plasticità sinaptica. Nella SM la trasmissione e la plasticità neuronale, mediate dai recettori NMDA, potrebbero modulare la gravità della malattia. I recettori NMDA sono formati da una sub-unità chiamata NR1 e da una delle quattro sub-unità NR2 (A,B,C,D). Recentemente è stato suggerito che modifiche di un singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphism-SNP-) sul DNA delle sub-unità NR1 e NR2 possono alterare la funzionalità del recettore.
Le cause dell’eccessivo aumento del glutammato (che danneggia e uccide i neuroni) nel tessuto cerebrale sono numerose. Con i nostri studi ne individuammo diverse. Identificammo anche varie molecole che producono danni assonali. Giungemmo ad affermare che in pazienti affetti da SM, si verifica anche un significativo danno assonale e che esso è strettamente correlato con una disfunzione neurologica. Non furono condotte sufficienti ricerche per stabilire se il danno neuronale sia un processo patologico primario o si presenti solo dopo la demielinizzazione.
In questo studio gli autori hanno valutato se i recettori NMDA hanno un diretto coinvolgimento nella patogenesi della SM
I risultati ottenuti indicano che i recettori del glutammato NMDA potenziano sia la plasticità sinaptica, che la neurodegenerazione, avendo un impatto opposto sui meccanismi patofisiologici della SMRR e della SMPP.
Il duplice ruolo dei recettori NMDA nei processi di compensazione sinaptica e in quelli di neurodegenerazione è consistente con i risultati ottenuti dove la presenza dell’allele T al SNP rs4880213 è risultata associata ad un aumento dell’eccitabilità cerebrale con un decorso di malattia più lieve nelle persone con SMRR ma più grave nelle persone con SMPP.
Aumentati livelli di glutammato, il principale neurotrasmettitore del SNC, contribuiscono alla degenerazione degli oligodendrociti responsabile della demielinizzazione e del danno assonale. Il glutammato agisce su due classi di recettori: i recettori ionotropici (iGlu) e i recettori metabotropici (mGlu). I recettori iGlu mediano la normale neurotrasmissione glutamatergica, mentre i recettori mGlu svolgono un ruolo modulatorio regolando il rilascio presinaptico di glutammato. I recettori mGlu sono espressi sia dai neuroni che dalle cellule gliali. In particolare, i recettori mGlu localizzati su astrociti e microglia residenti nel SNC, svolgono un ruolo importante nel controllo dei processi neurodegenerativi. Durante i processi neuroinfiammatori, astrociti e microglia vanno incontro ad attivazione e produzione di fattori solubili in grado di esercitare sia effetti neuroprotettivi che effetti neurotossici, quali fattori neurotrofici, citochine e chemiochine. Citochine e chemiochine prodotte dalle cellule gliali residenti giocano un ruolo primario nella neuroinfiammazione e forniscono quindi dei potenziali bersagli per interventi farmacologici. Quindi una via alternativa per modulare i processi neurodegenerativi/neuroinfiammatori potrebbe consistere nell’identificazione di recettori di membrana in grado di controllare la produzione di mediatori solubili dell’infiammazione. I recettori mGlu racchiudono queste potenzialità perché essi controllano i livelli sinaptici di glutammato e inducono la sintesi di fattori neurotrofici, che nella SM potrebbero esercitare effetti protettivi sui neuroni e sugli oligodendrociti degeneranti.
Concludo ritornando a sostenere la necessità di potenziare gli studi sulla neuro protezione:
Con questa tipologia di approccio si cerca di prevenire o fermare la morte neuronale in maniera da rallentare il decorso della malattia. Nell’ultimo decennio sono stati testati con successo composti ad azione trofica, come l’NGF [Cowan 2001], in grado di prevenire la morte cellulare dovuta ad eccitotossine o stress ossidativo. Per quanto riguarda il loro impiego clinico, però, sorge il problema che queste molecole non sono in grado di passare la barriera ematoencefalica e quindi sono di difficile somministrazione [Kordower et al., 1999]. Tuttavia, nonostante questa caratteristica sfavorevole al loro uso clinico, si è riusciti ad effettuare dei trial clinici di terapia genica impiantando nel forebrain di otto soggetti umani colpiti da AD fibroblasti autologhi, geneticamente modificati per l’espressione e la secrezione di NGF umano ottenendo risultati davvero rilevanti a seguito di esami alla PET e di test che valutano le capacità cognitive dei pazienti [Tuszynski 2005]. I trial clinici sono pertanto proseguiti e sono tuttora in corso.
Inoltre: recenti evidenze in vitro hanno evidenziato che l’attivazione dei recettori sigma http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268997/ induce una protezione dei neuroni corticali [Mar. et al., 2005]
Per fermare e ridurre la morte neuronale ci sono già sul mercato dei prodotti disponibili in grado di inibire le infiammazioni e le vie ossidative nella glia [Craft et al. 2004].
E’ rimasto veramente poco: capire ed iniziare a prevenire e sopratutto fermare la morte neuronale in maniera da rallentare il decorso della malattia. Cosi NON SI GUARISCE – ma la nostra SM rimane “benigna”. La sclerosi multipla benigna si distingue dalle altre forme soprattutto per due motivi: non ha la tendenza a peggiorare man mano che il tempo passa ed esordisce con uno o due episodi di tipo acuto che generalmente non lasciano strascichi permanenti. Normalmente i sintomi sono di tipo sensitivo (parestesie) o visivo (neurite ottica). NIENTE INVALIDITA’!
Nel prossimo articolo racconterò l’esperienza da me accumulata come medico-ricercatore e precisamente come io sono riuscito a bloccare la degenerazione assonale.
